凍干工藝問題: 多肽類藥物受穩(wěn)定性限制，采用注射給藥途徑時多選擇凍干注射劑。從申報資料來看，多數申請人僅以可凍干為目的開展研究，忽視凍干工藝對穩(wěn)定性的影響。由于藥物在凍干過程中可能存在緩沖劑結晶、pH 值位移、穩(wěn)定劑形態(tài)改變、多肽空間構象改變等諸多問題，進而可直接影響多肽類藥物的穩(wěn)定性。如某進口多肽制劑，擬定凍干工藝需40 ℃保持較長時間，由于藥物擬定貯藏條件是2 ～ 8 ℃保存，因此在審評過程中對該過程提出疑問，要求申請人進一步提供凍干工藝的合理性。申請人提供了不同凍干工藝條件下產品穩(wěn)定性的比較數據，結果顯示二次升溫階段采用較高溫度時，產品長期放置過程中降解雜質明顯少于全程均在低溫條件下凍干的產品。該過程可認為是凍干工藝中的“退火"，可以起到釋放藥物能量、改善微觀結構等作用，進而達到進一步穩(wěn)定多肽類藥物的目的。

特殊包裝形式問題: 部分降糖藥物采用卡式瓶預灌封技術，該類藥物由于制備工藝和使用方法的特殊性，需建立特別的研究手段。如卡式瓶在生產過程中一般需硅化處理，硅化步驟直接影響內壁的光滑程度，進而影響給藥劑量的準確性。應對硅油噴涂量、均勻性等進行相應的控制; 由于給藥方式的特殊性，如制劑中含有氣泡，會導致對壓力反應的不一致，直接引起給藥劑量不準確，可在灌裝過程中采取多次注入的方式以減少氣體的引入; 該類藥物涉及多次刺穿等問題，需對包材密封性進行完整的考察。

相容性問題: 部分多肽類藥物對生產設備可能引入的金屬雜質較敏感，微量雜質的引入可能引起肽鏈降解，導致仿制品的降解速度快于參比制劑。開展藥物與生產設備、濾器、藥物包材的相容性研究時，在小分子化藥關注研究內容的基礎上，研究者應提高對金屬離子等無機雜質的關注度。另外，多肽類藥物給藥劑量通常較小，為了保證藥物劑量的準確性，需要關注生產設備、濾器、包材對藥物的吸附，必要時可采用過量投料的方式予以解決，但應提供充分依據。

如某多肽制劑，申請人在前期開發(fā)中發(fā)現擬定生產設備可引入金屬離子，導致產品降解速率明顯加快。由于生產設備更換難度較大，申請人擬定配液工序使用一次性配液袋，避免了金屬離子的引入，進而保證了產品質量。

專屬溶媒、注射器問題: 部分多肽參比制劑有專屬溶媒、專屬注射器具，仿制藥企業(yè)在開展研究時，需要關注藥物是否與臨床通用配伍溶媒、注射器存在相容性問題，應充分評估專屬溶媒、注射器的必要性。對于穩(wěn)定性差的多肽類藥物，應關注pH 值、性狀、復溶時間、初始雜質水平等是否與參比制劑一致。有關物質是多肽類藥物制劑質量研究的重點項目之一，制劑質量研究應結合原料藥有關物質考察結果，關注對降解雜質的考察，需要重點關注聚合物雜質。多肽含有二硫鍵、裸露的氨基和羧基等，很容易因分子間二硫鍵或氨基羧基間的脫水形成聚合物。

研究者應明確高分子雜質是由共價鍵形成的聚合物、分子間力形成的聚集體還是肽鏈固定的高級結構。如是共價鍵形成的聚合物，則可能存在較大免疫原性風險，應確定與參比制劑中該雜質的結構一致性，并確保其含量在安全的限度以內。

在對多肽類藥物開展穩(wěn)定性考察時，除常規(guī)考察項目外，應重點關注配伍穩(wěn)定性研究，主要原因是多肽類藥物多在溶液狀態(tài)下穩(wěn)定性較差，配伍穩(wěn)定性更能體現出與參比制劑的質量差別。部分多肽類藥物如按臨床實際使用藥液濃度，需稀釋較大倍數，按擬定質量標準中分析方法可能無法檢測出產品真實的質量變化情況。必要時可降低配伍溶液使用量，與參比制劑在相同的配伍濃度下進行穩(wěn)定性比較，證明仿制品質量不低于參比制劑。